Genetski faktori
Iako tačan uzrok MS još uvek nije sasvim jasan, smatra se da bolest nastaje kod genetski predisponiranih osoba kada se nađu pod uticajem određenih faktora iz spoljašnje sredine.Za razliku od nekih drugih oboljenja poput cistične fibroze, MS nije direktno nasledna -ne postoji određeni gen čija mutacija dovodi do nastankaMS.Smatra se da je genetska predispozicija za nastanak MS vezana za više gena, ali od MS neće oboleti svi nosioci ovakve genetske predispozicije. MS se može javiti kod više članova porodice, ali takve situacije nisu česte. Verovatnoća da će dete oboleti od MS ukoliko jedan roditelj boluje od ove bolesti je 3-5%.

Faktori spoljašnje sredine
MS je retka u zemljama poput Malezije ili Ekvadora, a češća u područjima udaljenimod ekvatora –u Britaniji, Severnoj Americi, Kanadi, Skandinaviji, južnoj Australiji i Novom Zelandu.Učestalost MS u Srbiji je slična učestalosti ove bolesti u zemljama centralne Evrope.Nijeu potpunosti jasno zašto je verovatnoća oboljevanja od MS veća u severnim zemljama, ali je moguće da u nastanku bolesti određenu ulogu ima izloženost suncu u ranom detinjstvu, kao i određene navike u ishrani. Pretpostavlja se da bi određenu ulogu u nastanku bolesti mogao da ima i nedostatak vitamina D (koji se u organizmu stvara pri izlaganju suncu). Moguće je da određene infekcije, kao što je npr.infekcija Ebštajn-Barovim virusom (koja izaziva infektivnu mononukleozu) mogu takođe doprineti da se kod genetski predisponiranih osoba razvije MS. Međutim, većina ljudi je tokom života izložena ovom virusu, a ne razvije MS. Pušenje je takođe faktor sredine za koji je pokazano da doprinosi nastanku MS.